上海科技大學(xué)為論文第一完成單位。

乙肝病毒的表面抗原究竟是有怎樣的結(jié)構(gòu)特性？北京時(shí)間9月13日凌晨2時(shí)，中國(guó)學(xué)者在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表的一篇文章，攻克了這一公認(rèn)的高難度課題，揭開了乙肝病毒的神秘面紗。

研究論文以“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles（乙型肝炎病毒亞病毒顆粒的固有對(duì)稱性和分子柔性）”為題。上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所特聘教授饒子和院士、王權(quán)研究員以及中國(guó)食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員為論文的共同通訊作者。王權(quán)研究員、清華大學(xué)王濤博士、南開大學(xué)曹林副教授、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所傅晟博士、博士研究生慕安、上海科技大學(xué)博士研究生王佩佩為論文共同第一作者。上?？萍即髮W(xué)為論文第一完成單位。

乙肝病毒表面抗原蛋白的三種不同亞型以及亞病毒顆粒的基本組成模式。

【乙肝病毒抗原如何被發(fā)現(xiàn)？】

乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織估算全球每年有近100萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病。而HBV感染是肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱肝癌）發(fā)生的重要病原學(xué)及疾病進(jìn)展因素，中國(guó)84%的肝癌由HBV感染導(dǎo)致。我國(guó)是世界上HBV感染負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，也是實(shí)現(xiàn)2030年消除“病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)的主力軍。據(jù)估計(jì)，我國(guó)目前依然有超過(guò)8000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，其中約3000萬(wàn)例被確診為慢性乙型肝炎患者。

本研究的主要技術(shù)路線及技術(shù)創(chuàng)新。

乙肝病毒于半個(gè)世紀(jì)前在澳大利亞被發(fā)現(xiàn)。1963年，美國(guó)內(nèi)科與生化學(xué)家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士在篩選血樣時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，在一例多次輸血的血友病病人的血液中，存在一種能夠與一個(gè)澳大利亞土著居民的血清發(fā)生反應(yīng)的沉淀抗體。布隆伯格博士將存在于后者血清中的這種作用物質(zhì)稱為“澳大利亞抗原（Australia antigen）”（簡(jiǎn)稱“澳抗”）。此后研究發(fā)現(xiàn)這種抗原與輸血后肝炎有關(guān)，這是從人類血液中找到的第一種乙肝病毒抗原成分，也就是現(xiàn)在所說(shuō)的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）。巴魯克·布隆伯格博士因此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

乙肝病毒表面抗原蛋白在亞病毒顆粒表面四種不同的局部寡聚組裝模式。

【堅(jiān)守20年科研攻關(guān)】

乙肝病毒的表面抗原是決定病毒入侵、復(fù)制和包裝的關(guān)鍵蛋白，也是診斷感染和評(píng)估臨床功能性治愈的重要指標(biāo)。在感染監(jiān)測(cè)中，乙肝表面抗原是乙肝免疫檢測(cè)“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”的共同標(biāo)志分子；在臨床治療中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝臨床治愈的關(guān)鍵指標(biāo)。HBsAg是乙肝病毒編碼的一種十分獨(dú)特的分子，它能夠自發(fā)聚合形成形態(tài)多樣的病毒顆粒，甚至產(chǎn)生大量無(wú)基因組的“誘餌”亞顆粒（subviral particle，SVP），遠(yuǎn)超感染性完整病毒顆粒（infectious Dane particle）4個(gè)數(shù)量級(jí)以上，干擾人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫耗竭。盡管該蛋白自病毒發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直備受關(guān)注，但其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特性和多樣化的組裝形態(tài)，一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)長(zhǎng)期未解的謎題。

乙肝病毒表面抗原蛋白的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)及其結(jié)構(gòu)異質(zhì)性。

自20年前，中國(guó)科學(xué)院院士、清華大學(xué)教授、上?？萍即髮W(xué)特聘教授饒子和與中國(guó)食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員就嘗試開展乙肝表面抗原結(jié)構(gòu)研究，研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)有近二十位成員接力參與攻關(guān)。2020年，師從饒子和院士的王權(quán)加入上?？萍即髮W(xué)，承襲15年的堅(jiān)守，也投入乙肝表面抗原結(jié)構(gòu)研究。王權(quán)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)4年多艱苦努力，基于對(duì)冷凍電鏡單顆粒分析理論的深刻理解和分析軟件的創(chuàng)新發(fā)展，憑借獨(dú)特的軟件和算法，最終解析了HBsAg的三維結(jié)構(gòu)。

這項(xiàng)研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自組裝體表現(xiàn)出的高度結(jié)構(gòu)柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多樣寡聚形態(tài)的分子基礎(chǔ)?；谄湓趤啿《绢w粒表面一種典型三聚體和三種不同四聚體局部組裝模式的觀察和分析，研究團(tuán)隊(duì)解讀了球形顆粒如何延展形成更長(zhǎng)的管狀微絲結(jié)構(gòu)，以及如何與內(nèi)部核衣殼相適配組裝形成完整病毒的分子機(jī)制。

乙肝病毒D4對(duì)稱性顆粒的組裝規(guī)則對(duì)于理解絲狀亞病毒顆粒形態(tài)的提示意義。

【有望推動(dòng)乙肝治療進(jìn)入新階段】

論文的評(píng)閱專家評(píng)述：“HBV粒子的結(jié)構(gòu)和形成是該領(lǐng)域一個(gè)非常重要、基本和長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。但HBsAg形成結(jié)構(gòu)形態(tài)異質(zhì)的亞病毒顆粒，這使得解析其高分辨率的結(jié)構(gòu)極難實(shí)現(xiàn)。”同時(shí)，乙肝表面抗原是乙肝重組疫苗的主要成分，是中和性抗體（neutralizing antibody）的主要靶標(biāo)，對(duì)于乙肝的防治具有重要意義。但相較于數(shù)十種在研的靶向三維結(jié)構(gòu)已知的核心蛋白小分子核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（Capsid assembly modulators，CAM），卻罕有靶向表面抗原的小分子藥物。

兩種不同空間對(duì)稱性（ D2 和 D4 ）亞病毒顆粒的組裝模式。

這一研究不僅解決了結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)期謎題，還為疫苗的優(yōu)化、中和性抗體構(gòu)效關(guān)系的理解提供了重要依據(jù)，特別是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜組裝的小分子藥物以及引導(dǎo)表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）的研發(fā)，為乙肝防治的攻關(guān)解鎖了一條全新路線，有望推動(dòng)乙肝治療進(jìn)入新階段。現(xiàn)場(chǎng)專家表示，“有了綜合表位的顯現(xiàn)，就能精準(zhǔn)、理性地設(shè)計(jì)疫苗，對(duì)抗菌設(shè)計(jì)、疫苗設(shè)計(jì)有很大的指導(dǎo)作用?！?/p>

責(zé)編：寧?kù)o

一審：寧?kù)o

二審：彭澤匯

三審：張德會(huì)

來(lái)源：上觀新聞