南華大學(xué)藥學(xué)院楊瑞閣郭勇團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)抗超級(jí)細(xì)菌MRSA的臨床前候選分子

  新湖南客戶端   2024-09-26 16:22:41

近日，南華大學(xué)藥學(xué)院楊瑞閣和郭勇教授團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了具有抗“超級(jí)細(xì)菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的臨床前候選honokiol類衍生物分子。相關(guān)研究成果分別在藥物化學(xué)Top SCI期刊《藥物化學(xué)》和《歐洲藥物化學(xué)》上發(fā)表。

抗生素的濫用和誤用導(dǎo)致多重耐藥細(xì)菌的不斷出現(xiàn)和廣泛傳播，造成了全球性的公共衛(wèi)生危機(jī)。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是醫(yī)院感染最常見的病原體，隨著MRSA的出現(xiàn)和迅速傳播，治療金黃色葡萄球菌感染變得愈發(fā)困難，臨床上迫切需要發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥物來應(yīng)對(duì)超級(jí)細(xì)菌的威脅。

楊瑞閣和郭勇教授團(tuán)隊(duì)基于前期在中藥厚樸活性成分厚樸酚/和厚樸酚的酚羥基上引入各種抗菌肽模擬物片段，構(gòu)建的系列兩親性的honokiol/magnolol類衍生物（J. Med. Chem.2021, 64, 12903-12916）?；钚院Y選發(fā)現(xiàn)honokiol類衍生物5i 對(duì)革蘭氏陽性菌和臨床分離的MRSA株表現(xiàn)出極好的抗菌活性，然而體內(nèi)抗菌作用和萬古霉素相比還有較大差距。為此，課題組基于5i 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了迭代優(yōu)化，設(shè)計(jì)酚羥基一端保留原有的抗菌肽模擬物，另一端的酚羥基改造成具有噁唑環(huán)和噁唑硫酮環(huán)的活性單元，以期改善其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和抗菌活性，最終制備了兩系列含氮雜環(huán)和厚樸酚-抗菌肽模擬物偶聯(lián)體，經(jīng)生物活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)衍生物I3 和E17 （圖5）具有優(yōu)越的體內(nèi)外抗MRSA活性。I3 和E17 在5 mg/kg劑量下，在MRSA感染的小鼠皮膚膿腫模型中，表現(xiàn)出優(yōu)于萬古霉素的治療作用。同時(shí)機(jī)理研究揭示出衍生物I3 和E17 表現(xiàn)出與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PG或CL的高親和作用，轉(zhuǎn)錄組分析其影響了細(xì)胞膜合成和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜破裂，加速細(xì)菌死亡。

這項(xiàng)研究工作中所開發(fā)的衍生物I3和E17具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗菌活性，對(duì)開發(fā)新型抗MRSA藥物，解決細(xì)菌耐藥性問題具有重要意義。（許婷）

責(zé)編：張芷瑜

一審：張芷瑜

二審：張馬良

三審：熊佳斌

來源：新湖南客戶端

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