近日，南華大學(xué)藥學(xué)院楊瑞閣和郭勇教授團(tuán)隊(duì)成功研制了一種兩親性蛇床子素衍生物，通過(guò)模擬AMP的結(jié)構(gòu)特征和功能，可靶向破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，在體內(nèi)外產(chǎn)生強(qiáng)大的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）作用。相關(guān)研究成果以“Novel natural osthole-inspired amphiphiles as membrane targeting antibacterials against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)”（新型天然蛇床子兩親物作為膜靶向抗菌藥物對(duì)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）） 為題，在高水平期刊《歐洲藥物化學(xué)雜志》上發(fā)表研究論文。

AMP因具有潛在毒性、肽的不穩(wěn)定性、較差的口服生物利用度以及制備成本等因素阻礙了其實(shí)際的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。因此，模擬天然AMP的結(jié)構(gòu)和功能特性，來(lái)克服其局限性的AMP模擬物設(shè)計(jì)已成為當(dāng)前熱點(diǎn)的解決方案。在該研究成果中，楊瑞閣和郭勇教授團(tuán)隊(duì)首先明確了兩親性蛇床子素衍生物的作用方式和構(gòu)效關(guān)系，制備了結(jié)構(gòu)多樣性的蛇床子素-AMP模擬物雜合體。然后評(píng)估了這些化合物的體外抗菌活性。他們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)兩親性蛇床子素衍生物具有良好的抗MRSA作用，其MICs值為1 ~ 32 μg/mL。其中，兩親性蛇床子素衍生物6aa對(duì)金黃色葡萄球菌和10株臨床分離的MRSA具有最優(yōu)異的抗菌作用，MICs值為1 ~ 2 μg/mL，與臨床用藥萬(wàn)古霉素相當(dāng)。此外，6aa具有較低的溶血活性和較好的膜選擇性。并且，研究者通過(guò)殺菌動(dòng)力測(cè)試及耐藥誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了化合物6aa具有高效快速殺菌作用，且不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。通過(guò)探究其抗菌機(jī)制，y研究者發(fā)現(xiàn)6aa對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜具有明顯的破壞作用。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了6aa可以通過(guò)靶向結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜上的PG，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，引起ROS增加以及DNA和蛋白質(zhì)外泄，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。最后，在確定了6aa的血漿穩(wěn)定性以及體內(nèi)安全性后，在安全劑量下評(píng)估了6aa在感染MRSA的小鼠皮膚膿腫模型上的體內(nèi)抗菌作用。發(fā)現(xiàn)其能夠表現(xiàn)出優(yōu)于萬(wàn)古霉素的抗MRSA作用，同時(shí)還能減輕炎癥影響。這項(xiàng)研究工作表明，南華大學(xué)郭勇和楊瑞閣教授團(tuán)隊(duì)基于創(chuàng)新性的分子設(shè)計(jì)策略，合成出了一種具有膜靶向性的兩親性蛇床子素衍生物6aa，其具有優(yōu)異的抗MRSA作用及良好的安全性。對(duì)開(kāi)發(fā)新型可視化抗MRSA藥物及臨床診斷和治療的綜合應(yīng)用具有重要意義。

文章第一作者為南華大學(xué)藥學(xué)院楊瑞閣教授和鄭州大學(xué)藥學(xué)院碩士生薛紫涵，通訊作者為南華大學(xué)藥學(xué)院郭勇教授。南華大學(xué)藥學(xué)院為第一單位兼通訊單位。該研究得到了南華大學(xué)科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)、國(guó)家自然科學(xué)基金、河南省聯(lián)合基金以及河南省優(yōu)秀青年基金等項(xiàng)目的支持。（殷?。?/p>

責(zé)編：張芷瑜

一審：張芷瑜

二審：張馬良

三審：熊佳斌

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